Wprowadzenie wirusa paragrypy do komórek jako cel przerywania choroby układu oddechowego u dzieci ad 9

W przypadku NDV ostatnie wyniki wskazują jednak na przeciwieństwo; związki te hamują neuraminidazę i zmniejszają infekcję w hodowli, ale nie całkowicie uniemożliwiają wiązanie lub blokują wejście wirusa. Jest możliwe, że analogi kwasu sialowego, które są specjalnie zaprojektowane do hamowania aktywnego miejsca neuraminidazy NDV, mogą hamować uwalnianie wirionu, tak jak w przypadku wirusa grypy (69). Dane te zachęcają do optymizmu, że blokada receptora może być skuteczna w leczeniu niektórych paramyksowirusów, a nawet HPIV3. Dane podkreślają również fakt, że paramyksowirusy różnią się od siebie pod względem właściwości białka HN w sposób, który wpływa na rozwój antywirusowy i że każdy patogen należy rozpatrywać indywidualnie. Hamowanie neuraminidazy: w jaki sposób HPIV różni się od grypy i czego można się nauczyć na podstawie doświadczeń z grypą Podczas, gdy hamowanie neuraminidazy nie wydaje się obiecującą strategią na zakłócanie zakażenia HPIV, strategia ta odniosła sukces w leczeniu infekcji wirusem grypy. W przypadku grypy białko HA, które rozpoznaje ugrupowanie kwasu sialowego na receptorze powierzchni komórki, pośredniczy zarówno w wiązaniu receptora wirusa z komórką, jak i w fuzji otoczki wirusowej z błoną endosomalną; białko neuraminidazy (NA) jest niezbędne do promowania uwalniania nowo powstałych wirionów z powierzchni komórki, ponieważ usuwa ona receptory dla wirusa, zapobiegając samoagregacji (70). Podczas gdy w przypadku infekcji HPIV, 4-GU-DANA zakłóca interakcję z receptorem HN, a zatem w rzeczywistości zwiększa uwalnianie wirusa (18), w przypadku infekcji wirusem grypy skuteczność kliniczną tej cząsteczki przypisano jej zdolności do powstrzymuje rozprzestrzenianie się wirusa po wczesnym zakażeniu (71, 72). Stwierdziliśmy, że inhibitory NA wirusa grypy na bazie kwasu sialowego mogą również wywierać bezpośredni wpływ na funkcję innego białka otoczki, białka HA (44). Niedawne doświadczenia w pierwotnych hodowlach ludzkich komórek nabłonka dróg oddechowych wykazały, że oseltamiwir (analog kwasu sialowego, związany z 4-GU-DANA, omówiony poniżej), przeszkadzał w zakażeniu grypą we wczesnym etapie wejścia (73). Tak więc, podczas gdy wpływ 4-GU-DANA na wirusa grypy przypisano wyłącznie zapobieganiu uwalnianiu wirusa przez hamowanie neuraminidaz, wyniki te sugerują, że przeciwwirusowy mechanizm działania 4-GU-DANA może być szerszy i może rozciągać się do zakłócające wejście wirusa (44). Bardzo ważne będzie ustalenie, czy neuraminidaza, jak to jest możliwe w przypadku HPIV, może odgrywać rolę we wczesnym zakażeniu i czy hamowanie na tym etapie wirusowego cyklu życia przyczynia się do skuteczności klinicznej. Konstrukcja 4-GU-DANA jako analogu kwasu sialowego analogowego, który naśladuje naturalny substrat wirusa, pochodzi bezpośrednio z badań strukturalnych 3D grypy NA (69). Zanamiwir podaje się drogą inhalacji doustnej, która dostarcza lek bezpośrednio do nabłonka dróg oddechowych i jest klinicznie skuteczna, jeśli we wczesnej fazie infekcji, przy bardzo niewielu działaniach niepożądanych (74). Krótko po wprowadzeniu zanamiwiru do praktyki klinicznej opracowano dostępny doustnie inhibitor NA, oseltamiwir. Inhibitory NA jako klasa są skuteczne przeciwko wszystkim podtypom NA, a zatem przeciwko wszystkim szczepom grypy (74. 82), w tym szczepom H5N1 ptasiej grypy H5N1 z 2004 r., Które są oporne na inhibitory M2 (83, 84). Ważnym aspektem użyteczności tych związków jest to, że do niedawna rozwój oporności na inhibitory neuraminidazy był bardzo niewielki (85). Oparty na strukturze projekt inhibitorów neuraminidazy przyczynił się do tego, że jest mało prawdopodobne, aby wirusowa neuraminidaza zmieniła się w taki sposób, aby nadać oporność, zachowując jednocześnie funkcję. Inhibitory neuraminidazy muszą zmieścić się bezpośrednio w kieszeni aktywnej enzymu, aby zablokować aktywność enzymu, a ponieważ zanamiwir zaprojektowano tak, aby bardzo przypominał naturalny substrat, mutacje, które kolidują z wiązaniem zanamiwiru, rzadko pozwalają na działanie enzymu. Eksperymenty in vitro (86) ustaliły czas pojawienia się mutacji nadających oporność na kilka nowych inhibitorów neuraminidazy. Szybkość, z jaką wirus rozwinął oporność na każdy związek, był bezpośrednio związany z tym, jak różna jest cząsteczka inhibitora od struktury naturalnego substratu. Doprowadziło to do wniosku, że im bardziej struktura leku jest zbliżona do struktury naturalnego substratu, tym mniej prawdopodobne jest, że neuraminidaza może mutować i utrzymać funkcję (87); oseltamiwir ma wiele różnych modyfikacji z naturalnego substratu, a zatem oporność była uważana za bardziej prawdopodobną do rozwoju tego leku niż do zanamiwiru. Wydaje się prawdopodobne, że zarówno optymistyczne przewidywania dla zanamiwiru, jak i obawy dotyczące konstrukcji oseltamiwiru są potwierdzane w praktyce klinicznej
[więcej w: dlaczego ziewanie jest zaraźliwe, jak radzić sobie po rozstaniu, bytovia hpu pl ]
[przypisy: makijaz permanentny cena, leczenie zębów w narkozie, szpital powiatowy mikołów ]
[hasła pokrewne: makijaz permanentny cena, leczenie zębów w narkozie, szpital powiatowy mikołów ]