Wprowadzenie wirusa paragrypy do komórek jako cel przerywania choroby układu oddechowego u dzieci ad 8

Rzeczywiście, wstępne eksperymenty sugerują, że nasilona patologia obserwowana po zakażeniu szczura bawełnianego wariantami HIV HPIV koreluje ze specyficznymi zmianami odpowiedzi chemokinowej na zakażenie, które są odrębne dla każdego wariantu białka HN (50). Jeśli dalsze eksperymenty potwierdzą odkrycie, że zmiany w białku HN specyficznie zmieniają ekspresję chemokin, dostarczy to informacji o wpływie immunologicznym na patogenezę, które można zastosować do opracowania terapii modulujących nadaktywną odpowiedź zapalną po zakażeniu HPIV3. W przypadku grypy, nasilenie choroby może być związane ze zdolnością poszczególnych szczepów do indukowania prozapalnej ekspresji cytokin (51, 52), a poziomy cytokin wydają się korelować z ciężkością choroby (53. 55). W mysim modelu choroby, jest to białko HA (białko wiążące receptor) wysoce zjadliwej grypy hiszpańskiej 1918. która daje zdolność do wywoływania ciężkiej choroby; choroba (jak w opisanych powyżej eksperymentach na szczurach na bazie bawełny) była szeroko rozpowszechniona i wymagała rekrutacji neutrofilów do pęcherzyków płucnych, podczas gdy wirusy z białkiem HA WT prowadziły do ograniczonego zaangażowania pęcherzyków płucnych, co nie wynikało z różnic w zdolności do replikacji (56). . Ustalenia te korelowały ze znacznie zwiększoną produkcją cytokin, co sugeruje, że to specyficzne białko HA jest krytycznym wyznacznikiem aktywacji makrofagów i wytwarzania chemoatraktantów neutrofili. Odkrycia te przypominają nasiloną chorobę wywołaną przez warianty HN HPIV3. Strategie blokowania fuzji i wirusowego wejścia Na podstawie wszystkiego, co wiadomo o wejściu do komórki przez HPIV i inne wirusy otoczkowe, widoczne stają się liczne potencjalne strategie wpływania na fuzję wirusową: po pierwsze, blokowanie lub zakłócanie wyzwalania F, a po drugie blokowanie Wiązanie receptora białka HNa. Oba zdarzenia spowodowałyby niepowodzenie wirusa w komórce docelowej. Jak wspomniano wcześniej, peptydy pochodzące z regionów HR-N i HR-C białek klasy IF (zwane peptydami HR-N i HR-C) mogą zakłócać fuzję produktów pośrednich białka F (41, 57. 61). Na przykład glikoproteina otoczki HIV gp160 przyłącza się do receptorów komórkowych poprzez podjednostkę gp120 i pośredniczy w fuzji poprzez podjednostkę gp41; Peptydy HIV odpowiadające domenie HR-C gp41 są skuteczne w leczeniu HIV u ludzi, a T-20 był pierwszym syntetycznym peptydem HR-C zatwierdzonym do leczenia HIV (62, 63). C-koniec trimeru HR-N zawiera hydrofobową kieszeń, która zapewnia potencjalne miejsce wiązania dla małych cząsteczek, które mogą zakłócać stabilność struktury spinki do włosów (64) i może zapewnić przewagę nad peptydami do zastosowania klinicznego. Co ciekawe, niedawno okazało się, że cząsteczka o niskiej masie cząsteczkowej, która jest wysoce skuteczna w hamowaniu fuzji RSV, wiąże się z tą hydrofobową kieszenią HR-N, co sugeruje, że istotnie mała cząsteczka, która przerywa spinkę, może wykoleić proces fuzji (65). ; podobne wyniki uzyskano dla wirusa małpy paramyxovirus 5, co sugeruje ogólne zastosowanie tego podejścia (66). Hamowanie procesu wyzwalania białka F, przez peptydy lub inne małe cząsteczki, które oddziałują z regionami HR, jest obiecującym obszarem dla rozwoju terapii antywirusowych. Podczas gdy aktywacja białka F jest kluczowa dla wejścia, ważne jest również prawidłowe ustawienie aktywacji białkiem F; wyzwalanie musi wystąpić, gdy białko F jest w kontakcie z docelową błoną komórkową. Wykazano, że inhibitor fuzyjny skuteczny przeciwko grypie przedwcześnie wywołuje zmianę konformacyjną w białku HA, czyniąc wirus niezdolnym do fuzji (67). Podobny mechanizm zaproponowano dla wirusa HIV (32,68). Sugerujemy (29), że prawidłowy czas aktywacji, który dla HPIV3 musi zależeć od równowagi pomiędzy wiązaniem receptora białka HN, wiązaniem receptora i wyzwalaniem, jest krytyczny dla wejścia i stanowi potencjalny cel dla interwencji. Kołysanie równowagi aktywności białka HN w kierunku przedwczesnego wyzwalania białka F paragrypy może być strategią zapobiegania wejściu. Ponieważ interakcja z receptorem HN jest kluczowym preludium do wyzwalania białek F, jest to atrakcyjny krok do blokowania wirusowego wejścia, a ostatnia dostępność struktur 3D dla NDV i HPIV3 sprawiałaby, że bardziej realistyczne byłoby projektowanie inhibitorów, które pasują do kieszonka wiążąca na kulistej głowie białka HN. W przypadku HPIV3 analogi kwasu sialowego, takie jak 4-GU-DANA, podczas gdy hamują neuraminidazę (18), przeciwdziałają infekcji poprzez hamowanie wiązania receptora. Jest zatem możliwe, że w przypadku HPIV3 analogi kwasu sialowego mogą być żywymi środkami przeciwwirusowymi działając jako inhibitory wiązania / wejścia
[hasła pokrewne: bytovia hpu pl, szczepienie dur brzuszny, poradnia rodzinna zdrowie ]
[podobne: barszcz czerwony magdy gessler, rezonans magnetyczny puławy, szczepienie dur brzuszny ]
[podobne: barszcz czerwony magdy gessler, rezonans magnetyczny puławy, szczepienie dur brzuszny ]