Wprowadzenie wirusa paragrypy do komórek jako cel przerywania choroby układu oddechowego u dzieci ad 7

Struktura krystaliczna 3D białka HN ptasiego paramyksowirusa NDV (20) sugeruje, że jedno miejsce może prowadzić zarówno aktywność wiążącą, jak i neuraminidazę, ale naukowcy postulują, że istnieje dodatkowe miejsce wiążące receptor HN (21), jeden wykazujący enzym i aktywność wiązania receptora, a druga wykazuje tylko aktywność wiązania receptora (46). W NDV, podobnie jak w HPIV3, 4-GU-DANA znacznie zmniejsza infekcję. Jednak w przypadku HPIV3 jest to efekt pośredniczony przez blokowanie wirusowego wejścia do komórki gospodarza, podczas gdy w przypadku NDV wiązanie białka HN z jego receptorem jest oporne na działanie hamujące 4-GU -DANA, co sugeruje, że niepowodzenie uwolnienia wirionów potomnych z powodu hamowania neuraminidazy przez 4-GU-DANA odpowiada za zmniejszoną infekcyjność dla NDV (46). Tak więc, nawet 2 podobne paramyksowirusy zachowują się zupełnie inaczej pod względem ich odpowiedzi na inhibitory analogów receptora, co stanowi centralne miejsce w dyskusji na temat podejść antywirusowych (omówionych poniżej). Dostępność struktury krystalicznej białka HPIV3 HN i dane z naszych zmutowanych badań białka HN pozwoliły na dokonanie kilku korelacji między strukturą i funkcją HN HPIV3. Reszta T193 stanowi część głównego miejsca aktywnego w kulistej głowie białka HN, a zmiany w tym miejscu mogą wpływać zarówno na wiązanie receptora jak i inhibitora. H552 moduluje zachłanność białka HN pod względem jego receptora, ale nie tworzy części głównego miejsca wiązania receptora, lecz zamiast tego znajduje się na granicy dimeru. Reszta D216 tworzy część szkieletu globularnego regionu aktywnego obszaru głowy, zgodnie z obserwacją, że jest kluczowa dla aktywności neuraminidazy (Figura 4A). Mutacje w którymkolwiek z tych miejsc mogą potencjalnie zmienić promocję fuzji poprzez zmianę czasu, w którym białko HN i jego receptor są w kontakcie (co jest niezbędne do aktywacji białka F), co podkreśla związek pomiędzy 3 HN właściwości białka, które przyczyniają się do wejścia. Wkład interakcji HN-receptor z patogenezą in vivo W przypadku HPIV nie jest dobrze zrozumiana zależność między patologią za pośrednictwem wirusów, korzystnymi odpowiedziami immunologicznymi i nasilającymi reakcje zapalne, i jest prawdopodobne, że tak jak w przypadku RSV (47), w wielu przypadkach nasila się choroba, a patologia choroby klinicznej jest w rzeczywistości spowodowana raczej przez odpowiedź zapalną, a nie przez cytopatyczne działanie wirusa (47). Ta podstawowa koncepcja jest podkreślana przez fakt, że miana wirusa w zakażonym gospodarzu na ogół słabną wraz z pojawieniem się objawów choroby (2) i że miano wirusa nie koreluje z ciężkością choroby dolnych dróg oddechowych. Bawełniany szczurzy model choroby okazał się przydatny w początkowych analizach czynników wpływających na patogenezę HPIV3 in vivo. Eksperymentalne zakażenie szczura bawełnianego prowadzi do infekcji komórek nabłonka oskrzelowego i zapalenia oskrzelików, naśladując ludzką chorobę, co czyni ten model istotnym dla zakażenia HPIV3 niższych dróg oddechowych (48). W badaniu na szczurach bawełnianych zakażonych WT HPIV3 i 3 wariantami wirusów HN opisanych powyżej. HN T193A (wysoka awidność receptora, globularna mutacja głowy), HN H552Q (wysoka awidność receptora, mutacja w interfejsie dimeru) i HN D216N (niska aktywność neuraminidazy, globularna mutacja głowy) (49). istniał normalny klirens wariantu wirusów w porównaniu z wirusami WT, wariantowa morfologia łysinek została zachowana in vivo i nie było powrotu do fenotypu WT u zakażonych zwierząt. Dość nieoczekiwanie, każda zmiana w białku HN doprowadziła do uderzających różnic w zdolności HPIV3 do powodowania rozległej choroby, i ten efekt był oddzielony od wpływu na replikację wirusa. Warianty powodowały zapalenie pęcherzyków płucnych i śródmiąższowy naciek, podczas gdy wirus WT powodował tylko zapalenie okołoprotezowowe. Zwiększona choroba powodowana przez warianty HN manifestowała się znacznie zwiększonym naciekiem komórek zapalnych w pęcherzykach płucnych i śródmiąższowych przestrzeniach płuc, charakteryzujących się wyraźnie zagęszczonymi ścianami pęcherzyków płucnych i wyraźną rekrutacją komórek zapalnych w przestrzeniach powietrznych. Te wyniki sugerują, że różnice te są w rzeczywistości spowodowane modulacją odpowiedzi zapalnej poprzez różną aktywność białka HN w wariantach i są oddzielone od replikacji wirusa lub infekcyjności. Postawiliśmy hipotezę, że zmiany w białku HN, które zmieniają powinowactwo białka HN do aktywności rozdzielającej receptora lub receptora, mogą zmieniać naturę odpowiedzi zapalnej gospodarza. Wykorzystując warianty HN do analizy etiologii nasilonej choroby, możliwe jest zidentyfikowanie, który składnik (-y) odpowiedzi układu odpornościowego na HPIV3 przyczynia się do choroby
[więcej w: bytovia hpu, leczenie zębów w narkozie, kamil juraszek ]
[patrz też: bytovia hpu pl, kamil juraszek, laboratorium pruszcz gdański ]
[przypisy: bytovia hpu pl, kamil juraszek, laboratorium pruszcz gdański ]