Wprowadzenie wirusa paragrypy do komórek jako cel przerywania choroby układu oddechowego u dzieci ad 10

W przypadku zanamiwiru nie wykryto opornego wirusa po leczeniu osób immunokompetentnych, ale w przypadku oseltamiwiru częstość występowania neuraminidazy po leczeniu jest większa. Podczas gdy tylko około 0,4% leczonych dorosłych żyło w wirusach grypy z neuraminidazami opornymi na oseltamiwir, liczba ta wzrosła do co najmniej 4% u dzieci leczonych. Niedawno, małe badanie dzieci w Japonii (88) wykazało, że u 50 dzieci leczonych oseltamiwirem 9 (18%) było nosicielami wirusów z mutacjami oporności na lek w genie neuraminidazy; mutacje zlokalizowano tam, gdzie przewidziano to z badań in vitro omówionych powyżej. Mutacje te występowały znacznie częściej niż wcześniej zaobserwowano (89), ale nie ustalono jeszcze, czy jest to zjawisko ogólne, ani czy wirusy odporne na oseltamiwir są przenoszalne lub patogenne (90). Opowieść ta, zarówno pod względem powodzenia sukcesu, jak i elementów rosnącej troski o rozwój oporności (88), wskazuje na dużą użyteczność badań strukturalnych i in vitro, które wywarły wpływ na rozwój terapii antywirusowych. Aby nadal korzystać z tych silnych związków antywirusowych, ważne jest, aby lepiej zrozumieć, które cechy inhibitorów neuraminidazy będą zniechęcać do pojawiania się oporności (90). Poprzez zrozumienie strukturalnych podstaw odporności, powinno być możliwe zaprojektowanie skutecznych inhibitorów neuraminidazy, które są mniej prawdopodobne do selekcji na oporne cząsteczki neuraminidazy. Te same zasady powinny być prawdziwe dla projektowania cząsteczek do interakcji z miejscami na białku HN paragrypy, które uczestniczą w wiązaniu receptora i wyzwalaniu białka F. Wykorzystanie tego, co wiemy, do blokowania patogenezy wirusa paragrypy i uczenia się więcej Wielokrotne role glikoprotein otoczkowych paragrypy nadają się do potencjalnych strategii interferencji z wejściem wirusa, patogenezą i chorobą (Figura 5). Ponieważ patogeneza paragrypy prawdopodobnie wynika w dużej mierze z bujnej odpowiedzi zapalnej na infekcję, odkrycie, że specyficzne zmiany w białku HN korelują ze wzmocnioną patologią, prawdopodobnie z powodu roli białka HN w indukcji odpowiedzi zapalnych, sugeruje podejścia do modulacji ta odpowiedź zapalna i złagodzenie choroby (Figura 5A). Biorąc pod uwagę kluczową rolę odpowiedzi zapalnej oraz fakty, że replikacja wirusa w drogach oddechowych osiąga wartości szczytowe wkrótce po wystąpieniu choroby i że miana wirusa nie korelują bezpośrednio z ciężkością choroby, żadną strategią antywirusową, która jest ukierunkowana na wczesne etapy cyklu życiowego, a zatem tylko łagodzi choroby na etapie replikacji wirusa, które należy podawać jak najwcześniej podczas replikacji. W celu bezpośredniej profilaktyki lub osłabienia procesu infekcji najbardziej oczywistą drogą jest zakłócanie wiązania receptora. Teraz, gdy dostępna jest krystaliczna struktura 3D białka HN, inhibitory wiązania można zaprojektować tak, aby pasowały do kieszeni wiążącej kulistej głowicy białka HN (Figura 5B). Ponadto, ta blokada będzie zakłócać funkcję białka F wyzwalającego białko HN, które może wystąpić tylko wtedy, gdy białko HN jest w kontakcie z jego receptorem. Funkcja wyzwalania białkiem F sama dostarcza ekscytującą gamę strategii dla przyszłych eksploracji. Najpierw można zaprojektować peptydy odpowiadające powtórzeniom HR białka F, aby zapobiec osiągnięciu przez białko F stanu, w którym może on pośredniczyć w fuzji otoczki wirusowej z komórką gospodarza (Figura 5C). Wstępne badania sugerują, że może być nawet możliwe przedwczesne uruchomienie białka F, obezwładniające go, zanim osiągnie swój cel. Podczas gdy specyficzne mutacje w regionie łodygi mogą wpływać na zdolność białka HN do wyzwalania białka F, a specyficzne cechy głowicy globularnej modulują to wyzwalanie, pozostaje całkowicie nieznane, jak. Sygnał aktywujący. jest przenoszony z białka HN do białka F. Jeśli wiązanie receptora indukuje konformacyjną zmianę w białku HN, w jaki sposób przekazywana jest ta zmiana, aby doprowadzić do wyzwolenia białka F. W końcu, białko HN ma aktywność neuraminidazy, a zatem zdolność do rozszczepiania reszt kwasu sialowego w komórkowych receptorach, promując uwalnianie nowych wirionów z powierzchni komórki gospodarza. Specyficzne hamowanie tej aktywności może zapobiegać wprowadzaniu wirionów do dodatkowych niezainfekowanych komórek (Figura 5D). Te potencjalne cele terapeutyczne są obecnie aktywnie realizowane i obiecują otworzyć nowe drogi do zakłócania infekcji HPIV i innymi wirusami. Rycina 5 Miejsca lub etapy w wirusowym cyklu życiowym, które reprezentują potencjalne cele dla cząsteczek przeciwwirusowych
[podobne: szpital powiatowy mikołów, rezonans magnetyczny puławy, bytovia hpu ]
[patrz też: porozumienie rodzicielskie wzór, poradnia rodzinna zdrowie, chusteczki antybakteryjne ]
[więcej w: porozumienie rodzicielskie wzór, poradnia rodzinna zdrowie, chusteczki antybakteryjne ]