Rola limfotoksyny powierzchniowej w eksperymentalnym autoimmunologicznym zapaleniu mózgu i rdzenia niezależna od LIGHT

W badaniach z udziałem myszy z niedoborem genetycznym rola układu limfotoksyny (LT) w patogenezie eksperymentalnego autoimmunologicznego zapalenia mózgu i rdzenia (EAE) pozostawała kontrowersyjna. W tym przypadku dokonaliśmy ponownej oceny tego wniosku za pomocą wabika białka fuzyjnego, który blokuje szlak LT in vivo, nie wywołując wad rozwojowych nieodłącznie związanych z myszami z niedoborem LT. Stwierdziliśmy, że hamowanie szlaku LT zapobiega chorobie w dwóch modelach EAE, które nie polegają na podawaniu toksyny krztuścowej. Co zaskakujące, osłabienie choroby było spowodowane specyficzną blokadą LT. wiązanie, a nie wiązanie LIGHT do jego receptorów. W trzecim systemie, który wymaga toksyny krztuścowej, hamowanie LT nie wpłynęło na chorobę, jak zaobserwowano, gdy ten sam model był stosowany u myszy z niedoborem LT. Zapobieganie chorobom w modelach wolnych od toksyn krztuścowych było związane z defektami odpowiedzi komórek T i migracji. Gdy zastosowano system transgeniczny komórek T do11.10, wykazano, że hamowanie szlaku LT rozłącza pobudzenie komórek T z odpowiedziami przypominającymi komórki T. W związku z tym wysunięto hipotezę, że szlak LT i jego zdolność do utrzymania mikroorganizmów limfatycznych ma kluczowe znaczenie dla podtrzymywania odpowiedzi komórek T późnej fazy w stwardnieniu rozsianym. Wstęp Eksperymentalne autoimmunologiczne zapalenie mózgu i rdzenia (EAE) indukowano u pacjentów z niedoborem limfotoksyny (LTy3 / a), LTy3 / y, TNFa / p, i TNF / LTy / r. myszy, aby przeanalizować względny udział szlaków LT i TNF w stwardnieniu rozsianym, często ze sprzecznymi wynikami (1. 6) (patrz odnośnik 7). Istnieje kilka wyzwań związanych z interpretacją tych eksperymentów. Na przykład sygnalizacja przez limfotoksyny-. receptor (LT. R) według LT. /. heterotrimer jest krytyczny podczas rozwoju układu limfatycznego, a oba LT. /. i LT /. myszy nie mają wszystkich lub podzestawu obwodowych LN (recenzja w odnośniku 8). Ponadto oba LT. i LT. geny znajdują się w mysim MHC (9). Ponieważ modele EAE są często wykonywane na podatnych szczepach, krzyżowanie wsteczne ze szczepu 129 staje się problematyczne (10). Nawet jeśli te czynniki są kontrolowane przez zastosowanie chimer szpiku kostnego i przez badanie C57BL / 6 LT /. myszy (4), modele EAE przetestowane w tym kontekście wymagały podania toksyny krztuścowej (PTx), prawdopodobnie w celu wywołania przepuszczalności bariery krew-mózg. Biorąc pod uwagę, że PTx również hamuje przekazywanie sygnału sprzężonego z białkiem G receptora chemokinowego (11) i że poziomy chemokin w drugorzędowych tkankach limfoidalnych są pod częściową kontrolą LT (12), to podejście do oceny roli LT w EAE może zaciemnić jej funkcję biologiczną. Wiadomo, że LTyR wiąże się z ligandami LT2 /. heterotrimer (13) i LIGHT (homologiczny do limfotoksyn, eksponuje indukowalną ekspresję i konkuruje z glikoproteiną D wirusa opryszczki zwykłej o HVEM, receptor wyrażany przez limfocyty T) (14). Użyliśmy białka fuzyjnego LT-R-Ig, które skutecznie blokuje zarówno ścieżki LIGHT, jak i LT, bez komplikacji rozwojowych defektów obserwowanych w nokautach. Interesujące jest, że podawanie LT (3-Ig zapobiega rozwojowi kilku chorób autoimmunologicznych, w tym eksperymentalnych modeli mysich dla zapalenia okrężnicy (15), mysiego modelu reumatoidalnego zapalenia stawów (16) i rozwoju autoimmunologicznego zapalenia wszczepu u myszy bez cukrzycy (NOD) ( 17, 18). Ponieważ te modele mają krytyczny składnik komórek T do patogenezy choroby, nie było jasne, dlaczego hamowanie szlaku LT będzie miało wpływ na te ustawienia autoimmunologiczne. LIGHT przypisuje się wydarzeniom napędzanym przez komórki T, zarówno na peryferiach, jak i grasicy. Drugim receptorem dla LIGHT jest HVEM i postuluje się, że interakcje LIGHT-HVEM są zaangażowane w interakcje komórek T z innymi limfocytami T i DC (14). Transgeniczne myszy eksprymujące LIGHT na komórkach T rozwijają fenotyp autoimmunologiczny podobny do dominacji choroby jelitowej, w związku z czym ekspresja LIGHT może przyczyniać się do patologii opartej na komórkach T (19, 20). Ponieważ LT (3-Ig jest skutecznym inhibitorem LIGHT, rozsądne jest założenie, że wiązanie LIGHT przez LT (3-Ig przyczynia się do jego wyżej wspomnianej skuteczności w łagodzeniu choroby autoimmunologicznej. Niemniej jednak nie udało się rozdzielić względnych ról LIGHT i LT w modelach chorób sterowanych przez komórki T w systemie z pełnym dopełniaczem LN i nietkniętych mikrośrodowisk limfatycznych. Aby zrozumieć, dlaczego leczenie LT. R-Ig jest skuteczne w modelach gryzoni w chorobach autoimmunologicznych za pośrednictwem limfocytów T, ponownie przeanalizowaliśmy rolę LT w stosunkowo podatnym układzie EAE. Przeanalizowaliśmy działanie LT-R-Ig w trzech modelach EAE; przewlekły, remitująco-redukujący model białka proteolipidu-SJL, model ostrego białka podstawowego mieliny szczura Lewisa (MBP) i system ostrej mieliny z oligodendrocytem glikoproteiny C57BL / 6 (MOG-C57BL / 6), który był wcześniej stosowany do analizy Myszy z niedoborem LT
[patrz też: rezonans magnetyczny puławy, makijaz permanentny cena, narodowy fundusz zdrowia sanatorium ]
[patrz też: makijaz permanentny cena, leczenie zębów w narkozie, szpital powiatowy mikołów ]
[patrz też: makijaz permanentny cena, leczenie zębów w narkozie, szpital powiatowy mikołów ]