Rola limfotoksyny powierzchniowej w eksperymentalnym autoimmunologicznym zapaleniu mózgu i rdzenia niezależna od LIGHT ad 10

Wyniki te są znaczące z kilku powodów. Po pierwsze, LT3-Ig jest inhibitorem o podwójnej ścieżce wiążącym się zarówno z powierzchnią LT, jak iz drugim ligandem1. Hamowanie wiązania LIGHT do LT. R lub HVEM jest atrakcyjnym mechanizmem do wyjaśnienia aktywności LT. R-Ig w wielu modelach, ale tutaj wykazaliśmy, że aktywność LT niezależna od LIGHT musi być krytyczna dla funkcji komórek T w EAE. . Po drugie, w poprzednich badaniach z myszami z niedoborem LT, LT. i, mniej, LT. okazały się niezbędne do rozwoju MOG-EAE; jednak w oddzielnym badaniu wykazano, że MOG-EAE postępuje normalnie u chimerycznych myszy z limfocytami niezdolnymi do LT (4, 6). Tutaj, używając dwóch modeli EAE, które nie używają PTx, pokazujemy, że szlak LT wyraźnie odgrywa rolę w patogenezie EAE. Obserwacja ta podkreśla potrzebę zbadania wielu modeli EAE. Wreszcie, traktowanie LT. R-Ig upośledza odpowiedzi komórek T przypominających, co sugeruje ważną rolę szlaku LT w funkcji komórek T. LIGHT może regulować aktywację komórek T, ponieważ wykazano, że pośredniczy w kostymulacji komórek T (14), a nadekspresja LIGHT skutkuje hiperaktywacją komórek T i autoimmunizacją (19, 20). Jako takie, hamowanie LIGHT było oczywistym kandydackim mechanizmem do wyjaśnienia aktywności LT. R-Ig w układach opartych na komórkach T. Ta praca pokazuje jednak, że rola LIGHT w EAE jest mało prawdopodobna, ponieważ podawanie HVEM-Ig, które wiąże się z LIGHT in vitro i powinno blokować interakcje HVEM-LIGHT in vivo, nie zapobiegało jednofazowemu EAE. Ponadto, ponieważ mAb jest specyficzne dla LT. silnie hamowane szczurze EAE, interakcje LT3 / a-LTRR, a nie oddziaływanie LIGHT-LTcR są krytyczne dla patogenezy choroby, i to zgadza się z ostatnią obserwacją, że interakcje LTa / a-LTR4 są niezbędne dla CD8- mediowane odrzucenie przeszczepu jelitowego (23). Biorąc pod uwagę antygenowość chomika anty-LT. zastosowane w tej analizie, użycie tego odczynnika w bardziej chronicznych modelach nie było możliwe. Na koniec ludzki LT (3 wiąże się z mysim LT z niższym powinowactwem, ale wiąże się z ludzkim i mysim LEKKIEM z podobnym powinowactwem (odniesienie 21 i niepublikowane dane). Ponieważ ten ludzki czynnik LT. R-Ig będzie wydajnie wiązać tylko gryzoni LIGHT, ale nie gryzoni LT. /. in vivo oceniano jego działanie w szczurzym modelu EAE i stwierdzono, że skuteczność tego białka fuzyjnego w zapobieganiu chorobie jest słaba (danych nie pokazano). Podsumowując, wyniki te sugerują, że LIGHT nie jest głównym czynnikiem przyczyniającym się do patogenezy EAE. Ten zaskakujący wynik oznacza, że po raz pierwszy wierzymy w wytyczenie tych dwóch ligandów w modelu choroby autoimmunologicznej bez powikłań rozwojowo zmienionych mikrośrodowiska lub braku LN. Oczywiście wyniki te wskazują na fundamentalną rolę LT w biologii komórek T. Podczas gdy szlak LT / LIGHT był połączony z kilkoma systemami sterowanymi przez limfocyty T (15, 17, 18, 29, 30), bezpośrednie jednoznaczne dowody genetyczne wspierające udział szlaku LT w autoimmunizacji opartej na limfocytach T nie istnieje. Myszy z niedoborem LT mają obniżone poziomy choroby EAE, jak również autoimmunologiczną myasthenia gravis; jednak te obserwacje są komplikowane przez brak drenujących LN (6, 31, 32). Analiza chimerycznych myszy z limfocytami wykazującymi ekspresję LN, ale bez limfocytów LT nie wykazała roli LT w EAE indukowanej MOG (4). Wybór modelu (modeli), a dokładniej użycie PTx, mógłby wyjaśnić zaobserwowane różnice w tym badaniu. Kiedy testowaliśmy LT-R-Ig w tym samym modelu EAE zależnym od PTx, nie udało się go chronić przed chorobą. W jaki sposób PTx może ominąć rolę szlaku LT w patogenezie tych modeli, jest niejasne; jednak sygnalizacja chemokinowa będzie hamowana przez te ilości PTx (11). Ponieważ sygnalizacja LT. R jest związana z ekspresją kilku chemokin, rozsądne jest spekulować, że rola LT w EAE jest powiązana z regulacją chemokin (12). Podobnie najnowsze dowody wykazały, że modyfikacja poziomu PTx zmienia podatność na EAE u myszy z niedoborem TNF (33). Podsumowując, szlak LT wydaje się być krytyczny dla EAE napędzanego CFA i najprawdopodobniej innych wersji choroby autoimmunologicznej opartej na CFA (16, 31). Zaobserwowaliśmy, że odpowiedzi przypominające Ag in vitro były hamowane zarówno w ostrych, jak i przewlekłych modelach EAE, co wskazuje, że upośledzono rozwój dojrzałej odpowiedzi limfocytów T in vivo. Nasze dane sugerują, że wczesne etapy stymulacji i ekspansji limfocytów T są niewrażliwe na leczenie LT-R-Ig z dwóch powodów. Po pierwsze, choroba LTE z ostrą fazą u myszy SJL, w której pośredniczą limfocyty T, nie ulega wyraźnemu wpływowi w leczeniu LT-R-Ig, podczas gdy kolejne nawroty są silnie zahamowane
[patrz też: bytovia hpu, bytovia hpu pl, ubezpieczenia zdrowotne prywatne ]
[hasła pokrewne: szpital powiatowy mikołów, porozumienie rodzicielskie wzór, poradnia rodzinna zdrowie ]
[więcej w: szpital powiatowy mikołów, porozumienie rodzicielskie wzór, poradnia rodzinna zdrowie ]