Nadciśnienie z docelowej ablacji chromograniny A może zostać uratowane przez ortologa człowieka

Wydzielniczy prohormon chromogranina A (CHGA) ulega nadekspresji w nadciśnieniu samoistnym, jest to cecha złożona z predyspozycjami genetycznymi, podczas gdy jej katechinowy fragment hamujący uwalnianie katecholamin jest zmniejszony, a niska katestatyna przewiduje zwiększone odpowiedzi presyjne adrenergiczne. Te wyniki badań na ludziach sugerują mechanizm, dzięki któremu zmniejszona katestatyna może zwiększać ryzyko nadciśnienia. Wygenerowaliśmy Chga. /. i humanizowane myszy przez transgeniczną insercję ludzkiego haglotypu CHGA w celu sondowania CHGA i katestatyny in vivo. Chga. /. u myszy wystąpiły ekstremalne zmiany fenotypowe, w tym: (a) zmniejszenie rozmiaru i liczby granulek chromatyny; (b) podwyższone ciśnienie krwi; (c) utrata dobowej zmienności BP; (d) wzrost masy lewej komory i wymiarów wnęki; (e) zmniejszone zawartości katecholaminy nadnerczy, neuropeptydu Y (Npy) i ATP; (f) zwiększony stosunek katecholamina / ATP w granulkach chromafinowych; i (g) zwiększone poziomy katecholaminy w osoczu i Npy. Ratowanie podwyższonego BP do normalności osiągnięto przez zastąpienie egzogennej katestatyny lub humanizację Chga. /. myszy. Utrata fizjologicznego hamulca. catestatin w Chga. /. Myszy w połączeniu z rozregulowaniem przechowywania i uwalniania nadajnika mogą działać wspólnie w celu zmiany autonomicznej kontroli krążenia in vivo, wywołując nadciśnienie. Wprowadzenie Chromogranina A (CHGA), kwasowy polipeptyd o masie cząsteczkowej 48 kDa (1, 2), jest głównym białkiem, które jest współwystępowane i współprodukowane z katecholaminami z pęcherzyków wydzielniczych w rdzeniu nadnerczy i poangangionowych aksonach sympatycznych (3). Pęcherzyki do magazynowania katecholamin (lub granulek chromu) rdzenia nadnerczy zawierają wyjątkowo wysokie stężenia katecholamin (<0,6 M), ATP (<150 mM) i Ca2 + (<40 mM) (4), a także CHGA (<4 mM ), a CHGA wydaje się wiązać zarówno katecholaminy, jak i Ca2 + (5). CHGA jest także prohormonem, który daje początek biologicznie aktywnym peptydom, takim jak peptyd dysglicemiczny, pancreastatyna (ludzki CHGA250. 301) (6, 7); peptydy przeciwdrobnoustrojowe, prochromacyna (bydlęca CHGA79a 431, ludzka CHGA79439) i chromacynę (bydlęca CHGA173a 194, ludzka CHGA176 <197) (8); środek rozszerzający naczynia krwionośne (rozluźniający mięśnie gładkie naczyń) wazostatyna (ludzki CHGA1-76) (9); oraz nowy fragment CHGA (bydlęcy CHGA344. 364 lub ludzki CHGA352. 372, który nazwaliśmy katestatyną), który działa jako silny endogenny nikotynowy cholinergiczny antagonista hamujący uwalnianie katecholamin (10. 16). Catestatin indukuje również uwalnianie histaminy z komórek tucznych (17) i wykazuje silną aktywność przeciwdrobnoustrojową (18). CHGA jest ukierunkowany na regulowany (indukowalny przez bodźce) szlak wydzielniczy (19), a domena handlu wydaje się znajdować w regionie końca aminowego ludzkiego białka (20). Może działać jako przełącznik. On / off. w komórkach neuroendokrynnych w celu wywołania biogenezy granulocytów wydzielniczych (21). Zmniejszenie syntezy CHGA zmniejszyło liczbę wydzielniczych granulek w komórkach neuroendokrynnych PC12; odwrotnie, ektopowa ekspresja CHGA w komórkach nieendokrynnych wywołała biogenezę granulek (21). Ekspresja CHGA jest dziedziczna u ludzi (22), a zarówno plazma CHGA, jak i jej uwalnialne zapasy pęcherzykowo-łzowe są podwyższone w nadciśnieniu istotnym (genetycznym) (22). Odwrotnie, stężenie w osoczu fragmentu katestatyny jest zmniejszone zarówno u osób z ustalonym nadciśnieniem, jak u pacjentów. wciąż normalne potomstwo z genetycznym ryzykiem rozwoju choroby (23). Te odkrycia dotyczące katestatyny sugerują, że zmieniona ekspresja peptydu CHGA ma konsekwencje bardzo wcześnie w patogenezie nadciśnienia. Opracowaliśmy 2 modele myszy, aby określić rolę Chga in vivo. Nasze odkrycia w Chga. /. myszy potwierdzają przypuszczalne funkcje Chga, w tym jej rolę w biogenezie pęcherzykowej, magazynowaniu i uwalnianiu neuroprzekaźnika oraz regulacji BP. Pokazujemy również, że ludzki gen CHGA funkcjonuje u myszy, naśladuje specyficzną tkankowo ekspresję Chga i ratuje BP do normalności. Po raz pierwszy, zgodnie z naszą wiedzą, oczywiste jest, że gen ludzki odgrywa decydującą rolę w autonomicznej kontroli krążenia. Humanizowane transgeniczne myszy dostarczają model funkcjonalnej analizy ludzkiego genu CHGA. Wyniki Działania prenatalne Gen Chga jest eliminowany przez strategię kierowania genem ukierunkowaną na rekombinację, jak pokazano na Figurze 1. Aby przetestować możliwość prenatalnych skutków stanu zerwania Chga, genotypowaliśmy nowonarodzone 85 F1 z kojarzeń heterozygotycznych myszy F0 ( Chga + /. × Chga + /.), Z następującym wynikiem: 30 Chga + / +, 47 Chga + /. I 8 Chga. /. potomstwo. Wyczerpanie w Chga. /. homozygoty oceniano za pomocą analizy a2 (obserwowanej względem oczekiwanej), która dawała a2 = 7,72 (P = 0,021), sugerując częściową prenatalną letalność w Chga. /. genotyp. Rycina Celowanie genów HC [przypisy: makijaz permanentny cena, poradnia rodzinna zdrowie, szczepienie dur brzuszny ] [patrz też: jak przygotować bakłażana, największa wagina na świecie, jak radzić sobie po rozstaniu ] [przypisy: jak przygotować bakłażana, największa wagina na świecie, jak radzić sobie po rozstaniu ]