Nadciśnienie z docelowej ablacji chromograniny A może zostać uratowane przez ortologa człowieka ad 7

Chociaż nie mierzono katecholamin w osoczu po zamianie katestatyny u tych myszy, nasza poprzednia praca na myszach transgenicznych dokumentuje, że egzogenna katestatyna blokuje przyrosty wydzielanych katecholamin osocza. Jednakże, Chga ma wiele działań, zarówno zewnątrzkomórkowych (wpływających na katestatynę, Figura 6D), jak i wewnątrzkomórkowych (wpływających na biogenezę granulek chromatyny, Figura 4 i Tabela 1), a osłabienie którejkolwiek z tych funkcji może przyczynić się do nadciśnienia. W hodowanych komórkach chromatyny (21) utrata Chga pogarsza regulowane uwalnianie białek sekrecyjnych, skutecznie przekształcając regulowany szlak sekrecyjny w konstytutywny. Jeżeli zjawisko to wystąpi in vivo, można by przewidzieć zwiększone konstytutywne (podstawowe, nieuregulowane) uwalnianie takich białek sekrecyjnych, takich jak Npy. Rzeczywiście, osocze Npy było podwyższone (o> 162%) w Chga. /. myszy (Figura 5D), chociaż podniesienie poziomu Npy w osoczu nie było nieproporcjonalne do obserwowanego dla katecholamin w osoczu (przy 210 . 214%, Figura 5B). W końcu zaobserwowano podwyższone stężenie kortykosteronu nadnerczy w Chga. /. myszy (Figura 5G). Chociaż wiadomo, że glukokortykoidy egzogenne podnoszą BP (42), a nieprawidłowości glukokortykoidów są związane z patogenezą nadciśnienia ludzkiego (43), mechanizm leżący u podłoża nadmiaru glukokortykoidu w Chga. /. myszy są w tej chwili niepewne. Jednak kilka obserwacji sugeruje, że zmiany w przekaźnikach komórek chromatyny mogą mieć głębokie konsekwencje dla sąsiednich komórek kory nadnerczy (44. 46). Nadciśnienie może powodować zmianę morfologii LV (taką jak grubość ściany i wymiary wewnętrzne) w adaptacji do środowiska nadciśnienia (47, 48). Echokardiografia przezklatkowa (Figura 6E) wykryła znaczny wzrost w Chga. /. myszy (w porównaniu z miotami Chga + / +) w wieku około 5 miesięcy w grubości ściany lewej komory (przegrody i wolnej ściany), jak również wyraźny przyrost szacowanej masy LV (o> 72%, P <0,0029). Zauważyliśmy również wzrosty (do 0,76 mm) w średnicy wewnętrznej LV (rozmiar ubytku), przy obu końcach skurczu (o ~ 47%, P <0,001) i końcowym rozkurczu (o> 18%, P <0,017) (Figura 6E) . Tak więc około 5-miesięcznego Chga. /. zwierzęta zdawały się wykazywać przerost LV w obliczu znacznie zwiększonego obciążenia następczego, z późniejszym postępem w rozszerzaniu wnęki lewej komory. Ciągły pomiar telemetryczny w tętniczym BP w Chga. /. u myszy wykryto nie tylko podwyższenie SBP (do. 43,7 mmHg) i DBP (do. 26,1 mmHg), ale również utratę typowego dobowego wzorca zmienności BP, podczas gdy kontrole typu dzikiego pokazały typowe dzienne ślepienie gryzoni (śpi) w BP. Taka utrata dobowej zmienności (bez depresji) w podniesieniu BP występuje u około 25% osób z nadciśnieniem tętniczym, szczególnie u diabetyków, Afroamerykanów i pacjentów z chorobą nerek, gdzie często definiuje się je jako nocny / śpiący spadek poniżej 10. % (49). Zwiększona aktywność układu nerwowego współczulnego powiązana jest z niedapijaniem BP u ludzi (50). W związku z tym zwiększone uwalnianie katecholamin i Npy (szczególnie podczas snu) prawdopodobnie będzie uczestniczyć w rozwoju niedepienia BP w Chga. /. myszy. Ratowanie z podwyższonego BP obserwowanego u myszy pozbawionych Chga przez humanizację myszy w locus CHGA. Humanizowany model myszy dla genu CHGA daje możliwość zbadania roli ludzkiego genu CHGA in vivo w nienaruszonym modelu zwierzęcym. Ponieważ mysie i ludzkie białka Chga mają około 52% identyczności, mogą istnieć znaczące różnice funkcjonalne i regulacyjne, które można badać przez porównanie myszy typu dzikiego i humanizowanej myszy. Ekspresja ludzkiego transgenu CHGA odzwierciedlała ekspresję endogennego mysiego genu Chga (figura 7B), co pozwala przypuszczać, że badanie konsekwencji ekspresji transgenu ludzkiego rzuci światło na normalną fizjologię gryzoni. Zgodnie z tym zwyczajowym wzorcem ekspresji, gen CHGA kompensował utratę myszy Chga, przynajmniej przywracając SBP do normalności. Uważamy, że ten model myszy (CHGA + / + Chga. /.) Pomoże w funkcjonalnych badaniach genomicznych, aby określić rolę CHGA i jego wariantów (14). W przypadku myszy BRCA1 (51, 52) i BRCA2 (53) odnotowano również ratowanie ablowanych funkcji genów myszy przez transgenów ludzkiego chromosomu sztucznego (BAC), jak również transgeniczną ekspresję MC1R-BAC u myszy Mclr-null ( 54). Wnioski i perspektywy. Chociaż Chga od dawna jest uznawana za serce kompleksu do przechowywania nadajnika w wydzielniczych granulkach neuronów i komórek endokrynnych, jego funkcja in vivo pozostaje dotąd jedynie tematem spekulacji. Obecne badania, w których chga jest usuwana z nienaruszonych organizmów, ustanawiają podstawową rolę tego białka w magazynowaniu i uwalnianiu hormonów i neuroprzekaźników. Metody Celowanie genowe Myszy badano zgodnie z protokołem zatwierdzonym przez Komitet ds. Zwierząt na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Diego, a badania przeprowadzono zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi [podobne: narodowy fundusz zdrowia sanatorium, jak przygotować bakłażana, kamil juraszek ] [hasła pokrewne: chusteczki antybakteryjne, błonnik witalny opinie lekarzy, narodowy fundusz zdrowia sanatorium ] [hasła pokrewne: chusteczki antybakteryjne, błonnik witalny opinie lekarzy, narodowy fundusz zdrowia sanatorium ]