Mucyna komórkowa MUC1 jest krytycznym elementem bariery śluzówkowej dla infekcji ad 9

Chociaż MUC1 nie hamuje inwazji pojedynczych warstw nabłonka in vitro, te współhodowle nie rozmnażają się w środowisku in vivo. W szczególności, z powodu braku komórek kubkowych, hodowcom brakuje wydzielonej warstwy śluzu, w której wydzielane MUC1 może gromadzić się in vivo. CDT C. jejuni ma aktywność nukleazy i wywołuje zatrzymanie cyklu komórkowego in vitro (30). Mutanty C. jejuni pozbawione CDT wykazują równą kolonizację przewodu pokarmowego, ale upośledzoną inwazyjność w krwi, śledzionie i wątrobie u myszy SCID (31) i zmniejszone przewlekłe zapalenie jelit u myszy z niedoborem NF-kB (33), co pokazuje znaczenie tej toksyny w in vivo, przynajmniej u zwierząt o obniżonej odporności. Nasza demonstracja większej odporności na CDT poprzez ekspresję MUC1 ludzkich komórek jelitowych in vitro i brak zwiększonej kolonizacji żołądka w Muc1. /. myszy C. jejuni bez CDT jest zgodne z rolą MUC1 w hamowaniu aktywności genotoksyn w przewodzie żołądkowo-jelitowym. MUC1 jest fosforylowany w odpowiedzi na wiążące bakterie (4), oddziałuje z receptorami czynników wzrostu zaangażowanymi w naprawę nabłonka (13) i hamuje wewnętrzną ścieżkę apoptozy w złośliwych komórkach nabłonkowych w odpowiedzi na stres genotoksyczny przez (a) lokalizację do mitochondriów, stymulację fosforylacja Akt i Bad, i regulacja w górę mitochondrialnego Bcl-P (14, 16) i (b) wiązanie do domeny regulatorowej p53 i przemieszczanie się w kompleksie do jądra, osłabianie aktywacji transkrypcji Bax (15). Wiązanie MUC1 z p53 także promuje transkrypcję p21, ułatwiając zatrzymanie cyklu komórkowego w punkcie kontrolnym G1 (15). Szybka regulacja w górę i wzmocniona cytoplazmatyczna lokalizacja domeny cytoplazmatycznej Muc1 w komórkach nabłonka żołądkowo-jelitowego wystawionych na działanie C. jejuni in vivo są zatem zgodne z wewnątrzkomórkową rolą tej mucyny. Wykazujemy, że in vitro zewnątrzkomórkowa domena MUC1 jest internalizowana, a domena cytoplazmatyczna przemieszcza się do jądra w komórkach dotkniętych CDT. Wei i in. szacuje się, że w komórkach HCT116 transfekowanych MUC1 około 4% puli cytozolowej domeny cytoplazmatycznej MUC1 jest związane z p53 (15). Pokazujemy kolokalizację domeny cytoplazmatycznej MUC1 i p53 oraz translokację obu białek do jądra w komórkach jelitowych traktowanych CDT. Brak ochronnego działania MUC1 w komórkach HeLa prawdopodobnie wynika z ich braku funkcjonalnego p53 w stosunku do partnera MUC1 (31), przy braku p53 może również wyjaśniać wysoki poziom apoptozy indukowanej przez CDT w tej linii komórkowej. Translokacja zewnątrzkomórkowej domeny MUC1 do jądra w komórkach HeLa traktowanych CDT była nieoczekiwana i wprowadza możliwą rolę p53 w stabilizacji MUC1 i recyklingu podczas stresu. Chociaż zdolność MUC1 do ochrony przed czynnikami genotoksycznymi została po raz pierwszy odnotowana w kontekście raka, nasze dane pokazują, że mechanizm ten mógł ewoluować w komórkach nabłonka jako składnik obrony śluzówki przed ksenobiotykami. Jednak rozwój zakażenia układowego w Muc1. /. myszy zakażone C. jejuni bez CDT wykazują, że chociaż CDT przyczynia się do uszkodzenia nabłonka, to nie jest determinantem infekcji układowej u myszy bez Muc1. Nie znaleźliśmy dowodów na zmianę liczby bakterii jelitowych lub względną liczebność głównych elementów flory bakteryjnej w Muc1. /. myszy, co sugeruje, że mucyny komórkowe mają niewielki wpływ na częstotliwość i różnorodność bakterii komensalnych, które znajdują się po stronie światła bariery śluzowej. Jeśli chodzi o koncepcję, że Muc1 zapewnia możliwe do uwolnienia wabiki, mucyny powierzchni komórki znajdują się pod barierą śluzu i prawdopodobnie nie będą oddziaływać z ogromną większością bakterii komensalnych. W przeciwieństwie do tego, patogeny żołądkowo-jelitowe wyewoluowały mechanizmy przechodzenia przez barierę śluzu, a tym samym wejdą w kontakt z mucyną powierzchni komórki. Zwiększona ogólnoustrojowa infekcja C. jejuni u myszy dzikich leczonych antybiotykiem prawdopodobnie będzie spowodowana rozszerzoną niszą dla C. jejuni pod nieobecność flory komensalnej, co sugerują wyższe wskaźniki kolonizacji jelit. Chociaż Muc1. /. myszy miały znacznie wyższą kolonizację jelitową niż myszy Muc1 + / + w niektórych doświadczeniach, we wczesnych punktach czasowych, zakażenie ogólnoustrojowe występowało w Muc1 (3 /. myszy, podczas gdy kolonizacja jelita była o kilka log mniej niż poziom kolonizacji jelita osiągnięty w późniejszych punktach czasowych u myszy typu dzikiego w nieobecności zakażenia układowego (patrz Figura 3C). Podsumowując, nasze dane sugerują, że Muc1 nie zapobiega ogólnoustrojowej infekcji po prostu poprzez obniżenie gęstości kolonizacji bakterii, ale że istnieje poziom kolonizacji (taki jak osiągnięty po leczeniu antybiotykami), przy którym przenikanie bariery żołądkowo-jelitowej występuje nawet w obecności z Muc1
[więcej w: leczenie zębów w narkozie, makijaz permanentny cena, jak przygotować bakłażana ]
[przypisy: porozumienie rodzicielskie wzór, poradnia rodzinna zdrowie, chusteczki antybakteryjne ]
[przypisy: porozumienie rodzicielskie wzór, poradnia rodzinna zdrowie, chusteczki antybakteryjne ]