Mucyna komórkowa MUC1 jest krytycznym elementem bariery śluzówkowej dla infekcji ad 5

Salmonella typhimurium omija barierę śluzu do infekcji poprzez selektywne celowanie w komórki M (20). Nabłonek kopuły, w którym znajdują się komórki M, nie ma nakładki śluzu i ma zmienioną glikokaliks (21); jednak nie wiadomo, czy komórki M wyrażają Muc1. Porównano zakażenie S. typhimurium u myszy Muc1 (3 (3 i Muc1 + / + jako model dla patogenu znanego z ominięcia bariery śluzu. Muc1. /. i myszy Muc1 + / + rozwinęły infekcję układową na podobnych poziomach w ciągu 2 dni po inokulacji 102S. typhimurium szczep 8216915 (patrz Suplementowa Figura 4). Szybkie zakażenie ogólnoustrojowe z C. jejuni w Muc1. /. myszy nie wynikają z niedoboru hematopoetycznego Muc1. Oprócz ekspresji przez komórki nabłonkowe, MUC1 ulega ekspresji przez komórki krwiotwórcze, w tym komórki progenitorowe erytroidów, monocyty, komórki plazmatyczne i aktywowane limfocyty T i komórki dendrytyczne (22. 25). Rola MUC1 w komórkach hematopoetycznych jest niejasna, chociaż istnieją dowody na to, że wiąże się ona z kinazami i może modulować aktywację limfocytów T (3, 26, 27). Penetracja bariery żołądkowo-jelitowej w Muc1. /. myszy zainfekowane C. jejuni znacznie wcześniej niż rozmieszczenie ramion efektorowych o odporności adaptacyjnej. Niemniej jednak można argumentować, że niedobór Muc1 w komórkach hematopoetycznych zaangażowanych w szybko zaangażowaną odporność wrodzoną przyczynia się do uszkodzenia nabłonka i rozwoju opisywanej przez nas infekcji układowej. W związku z tym powtórzyliśmy eksperymenty infekcyjne po ogólnoustrojowym zmniejszeniu liczby neutrofili i makrofagów oraz wytworzeniu chimerycznych myszy przy użyciu przeszczepu szpiku kostnego w celu oceny znaczenia hematopoetycznego niedoboru Muc1. Wyczerpanie fagocytów u myszy Muc1 + / + jedynie nieznacznie zwiększyło podatność na zakażenie C. jejuni, z 2 z 5 makrofagów i z 6 myszy pozbawionych granulocytów obojętnochłonnych rozwijających się układową infekcją (patrz Figura 5, A i B), co wskazuje, że fagocyty przyczyniają się do ograniczać początkową infekcję. Jednak poziomy układowej kolonizacji niedoboru i zarówno zubożonego w makrofagi jak i neutrofila Muc1 (3 /. myszy były znacznie wyższe niż u myszy Muc1 + / zubożonych w fagocytozę. Figura 5. Gorączkowe zakażenie układowe C. jejuni w Muc1. /. myszy nie wynikają z niedoboru hematopoetycznego Muc1. Stężenia C. jejuni w tkankach układu żołądkowo-jelitowego i układowego zubożonych w makrofagi (A), zubożonych w neutrofile (B) i kontrolnych Muc1. /. i myszy Muc1 + / + 129 / SvJ 2 dni po doustnej inokulacji w 104 ° C. jejuni szczep 81116. Deplenienie neutrofili zostało potwierdzone przez cytometrię przepływową krwi obwodowej (nie pokazano). Oznaczać . SD z CFU / g tkanki. Częstotliwość kolonizacji jest pokazana u podstawy każdego histogramu. ANOVA, test post-hoc Tukey a; * P <0,05, Muc1. /. w porównaniu z Muc1 + / +; ** P <0,01, Muc1. /. w porównaniu z Muc1 + / +; P <0,01, zubożenie fagocytów względem kontroli; *** P <0,001, Muc1. /. w porównaniu z Muc1 + / +. M (3, makrofag; Neut, neutrofile. (C) Stężenie C. jejuni w tkankach układu pokarmowego i układowym myszy KO i Muc1 + / + (WT) zakażonych 6 miesięcy po letalnym naświetlaniu i transplantacji szpiku kostnego od Muc1. /. (KO) i myszy Muc1 + / + (WT) i myszy kontrolnych niepoddawanych przeszczepowi (.) W tym samym wieku. Oznaczać . SD CFU / g tkanki 2 dni po inokulacji doustnej w 104 ° C. jejuni. Częstotliwość kolonizacji jest pokazana u podstawy każdego histogramu. ANOVA, test post-hoc Tukey a; * P <0,05, Muc1. /. w porównaniu z Muc1 + / +. Przeszczep szpiku kostnego po śmiertelnym naświetlaniu wyraźnie wykazał, że zwiększona podatność na wczesne ogólnoustrojowe zakażenie u myszy Muc1 (3 / / nie jest spowodowane niedoborem Muc1 w komórkach hematopoetycznych (patrz Figura 5C). Wszystko Muc1. /. myszy przeszczepione Muc1. /. (6 z 6) i Muc1 + / + (5 z 5) szpiku kostnego rozwinęło zakażenie ogólnoustrojowe w ciągu 2 dni po zaszczepieniu C. jejuni, podczas gdy zakażenie układowe nie było obserwowane u myszy Muc1 + / + przeszczepionych Muc1 + / + (0 z 6) lub Muc1. /. (0 z 5) szpik kostny. Pomimo postulowanej roli Muc1 w aktywacji limfocytów T, liczba krążących limfocytów T CD3 + i odsetek aktywowanych komórek T CD3 + CD69 + nie różniły się pomiędzy grupami myszy w eksperymencie transplantacyjnym (patrz Suplementowa Figura 5). Zmniejszenie flory żołądkowo-jelitowej za pomocą antybiotyków zwiększa podatność myszy Muc1 + / + na ogólnoustrojowe zakażenie C. jejuni. Wcześniejsze badania wykazały wzrost poziomu żołądka i jelit u C. jejuni po zakażeniu myszami nie zawierającymi zarazków (28) i antybiotykami (29). Wstępne oczyszczanie Muc1. /. i myszy Muc1 + / + z antybiotykami o szerokim spektrum działania w celu zmniejszenia prawidłowej mikroflory znacznie zwiększyły poziom kolonizacji przewodu żołądkowo-jelitowego, spowodowały kilka histologicznych ognisk uszkodzenia jelit i wywołały wczesne (w ciągu 2 dni) ogólnoustrojowe zakażenie u wszystkich myszy Muc1 + / +, znosząc różnice w podatności pomiędzy Muc1. /. i myszy Muc1 + / + (patrz Figura 6A) [więcej w: ubezpieczenia zdrowotne prywatne, zielone koktajle przepisy, makijaz permanentny cena ] [podobne: największa wagina na świecie, jak radzić sobie po rozstaniu, bytovia hpu ] [patrz też: największa wagina na świecie, jak radzić sobie po rozstaniu, bytovia hpu ]