Kwasy żółciowe obniżają poziom trójglicerydów poprzez szlak obejmujący FXR, SHP i SREBP-1c

Badaliśmy wpływ kwasów żółciowych na homeostazę trójglicerydów (TG) za pomocą kombinacji modeli molekularnych, komórkowych i zwierzęcych. Kwas cholowy (CA) zapobiega gromadzeniu się TG w wątrobie, wydzielaniu VLDL i podwyższonej TG w surowicy w mysich modelach hipertriglicerydemii. Na poziomie molekularnym CA zmniejsza wątrobową ekspresję SREBP-1c i jego docelowych lipogennych genów. Poprzez zastosowanie mutantów myszy dla krótkiego partnera heterodimerycznego (SHP) i receptora X wątroby (LXR). i a, demonstrujemy zasadniczą zależność zmniejszenia ekspresji SREBP-1c przez agonistów zarówno naturalnego, jak i syntetycznego farnezoidu X receptora (FXR) zarówno na SHP, jak i na LXR. i LXR .. Wyniki te sugerują, że należy zbadać strategie mające na celu zwiększenie aktywności FXR i represyjne działanie SHP w celu skorygowania hipertrójglicerydemii. Wprowadzenie Hipertriglicerydemia jest silnym predyktorem choroby niedokrwiennej serca. Jest to głównie związane z odwrotną zależnością między triglicerydami w surowicy (TG) a cholesterolem HDL, ponieważ niskie poziomy HDL zwiększają ryzyko chorób naczyniowych. Jednak kilka ostatnich odkryć dostarczyło przekonujących dowodów, że TG są również niezależnym czynnikiem ryzyka (1, 2). W większości przypadków hipertriglicerydemia ma drugorzędne znaczenie w zachodnim stylu życia, który charakteryzuje się brakiem wysiłku fizycznego i zwiększonym spożyciem kalorii. Taki styl życia wiąże się z trzewną nagromadzeniem tłuszczu, opornością na insulinę i hipertriglicerydemią (hiperlipoproteinemia typu IIb i typu IV) w wyniku zwiększonej produkcji VLDL przez wątrobę. Równowaga między produkcją TG a klirensem determinuje poziomy krążących TG. De novo synteza kwasów tłuszczowych i TG z dietetycznych węglowodanów występuje głównie w wątrobie, gdzie TG są pakowane jako VLDL. TG VLDL są usuwane z krążenia poprzez działanie lipaz, które hydrolizuje TG na FFAs, które mogą być wykorzystane jako źródło energii w mięśniach i sercu, przechowywane w tkance tłuszczowej lub pobierane przez wątrobę. Dodatkowe czynniki, takie jak ApoC-II i białka 3 podobne do angiopoetyn (ANGPTL3) mogą wpływać na działanie lipaz. Wytwarzanie wątrobowej TG zależy głównie od szybkości syntezy kwasów tłuszczowych, która jest kontrolowana w dużym stopniu na poziomie transkrypcji zarówno przez PPAR. (NR1C1) (3), który stymuluje utlenianie kwasów tłuszczowych, oraz SREBP-1c (4), który kontroluje syntezę kwasów tłuszczowych. SREBP są podstawowymi czynnikami transkrypcji suwaków leucynowych z helisy-pętli leucyny, które są znane głównie z kontroli genów, które kierują biosyntezą cholesterolu i jego wychwytu mediowanego wychwytu z LDL (4, 5). SREBP, a w szczególności SREBP-1, kontrolują również ekspresję genów zaangażowanych w lipogenezę, takich jak karboksylaza acetylo-CoA (ACC), syntaza kwasów tłuszczowych (FAS), syntetaza acetylo-CoA (AceCS) i 3-fosforan glicerolu acylotransferaza. Ponadto SREBP mogą indukować ekspresję liazy ATP-cytrynian, enzymu jabłkowego (ME), dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej i dehydrogenazy 6-fosfoglukonianowej (4, 5). Te enzymy wytwarzają NADPH i cytosolowy acetylo-CoA, które są niezbędne do lipogenezy. SREBP aktywują także stearoilo-CoA desaturase-1 (SCD-1), enzym zaangażowany w syntezę jednonienasyconych kwasów tłuszczowych (4, 5). Lipogeniczną rolę SREBP-1 podkreślono in vivo przez podwyższenie biosyntezy kwasów tłuszczowych i poziomów TG w wątrobie transgenicznych zwierząt, które uległy nadmiernej ekspresji albo dojrzałej postaci SREBP-1a (6) albo SREBP-1c (7). Wreszcie, ekspresja SREBP-1c jest wzmacniana przez insulinę, co wyjaśnia klasyczną zdolność insuliny do zwiększania konwersji glukozy do kwasu tłuszczowego (8, 9). Ostatnio okazało się, że bazowa transkrypcja SREBP-1c zależy od receptora X wątroby (LXRa, NR1H3 i LXRa, NR1H2). Ponadto aktywacja LXR indukuje ekspresję SREBP-1c, powodując wzrost TG VLDL (10, 11). Od dawna wiadomo, że kwasy żółciowe wpływają na homeostazę TG. U ludzi, żywice wiążące kwasy żółciowe indukują wytwarzanie TG VLDL (12. 14), podczas gdy leczenie cholesterolowych kamieni żółciowych kwasem chenodeoksycholowym kwasu żółciowego (CDCA) zmniejsza hipertrójglicerydemię (12, 15, 16). Mechanizm leżący u podstaw tej wzajemnej zależności między biosyntezą kwasów żółciowych a produkcją TG pozostaje nieuchwytny, ale postulowano dwa możliwe wyjaśnienia. Na poziomie transkrypcji kwasy żółciowe, które są endogennymi ligandami farnezoidowego receptora X (FXR, NR1H4), aktywują transkrypcję kilku genów, które mogą modulować poziomy TG, takie jak atypowy receptor jądrowy, krótki heterodimer (SHP, NR0B2) (17, 18), PPAR. (19) i ApoC-II (20). Alternatywnie, na poziomie metabolitu, zmniejszenie biosyntezy kwasów żółciowych może zwiększyć poziomy cholesterolu wątrobowego i oksysteroli, co wpłynie na działanie lipogennego SREBP-1c przez osłabienie jego przetwarzania i aktywacji.
[podobne: jak przygotować bakłażana, laboratorium pruszcz gdański, bytovia hpu ]
[przypisy: dlaczego ziewanie jest zaraźliwe, bytovia bytów, rezonans magnetyczny otwarty warszawa ]
[hasła pokrewne: dlaczego ziewanie jest zaraźliwe, bytovia bytów, rezonans magnetyczny otwarty warszawa ]