Kwasy żółciowe obniżają poziom trójglicerydów poprzez szlak obejmujący FXR, SHP i SREBP-1c czesc 4

Co ciekawe, CA znacznie obniżyło poziomy krążących TG u obu myszy KK-Ay na normalnej karmie (51%) i na diecie wysokotłuszczowej (65%). Całkowity cholesterol w osoczu również był zmniejszony (24% w przypadku normalnej karmy dla dzieci i 35% w diecie wysokotłuszczowej, Figura 1A). Karmienie CA zmniejszyło FFA osocza, szczególnie u myszy na diecie wysokotłuszczowej (Figura 1A). Wysokosprawna analiza chromatograficzna lipoprotein wykazała, że podawanie CA zmniejszało TG w osoczu głównie poprzez zmniejszenie liczby TG VLDL i obniżenie poziomu cholesterolu głównie poprzez obniżenie poziomu cholesterolu HDL. CA zasila zwiększone poziomy cholesterolu LDL (Figura 1B). Aby zweryfikować, czy obserwowane efekty CA były mediowane przez FXR, leczono karmione karmą myszy KK-Ay i ob / ob w ciągu tygodnia syntetycznym agonistą FXR GW4064. GW4064 znacząco obniżył poziomy TG w surowicy u myszy KK-Ay i ob / ob (Figura 1C), co sugeruje, że obserwowane efekty są pośredniczone przez FXR. Ponadto, ten eksperyment pokazuje, że działanie obniżające TG aktywacji FXR nie jest ograniczone do myszy KK-Ay, modelu hipertriglicerydemii indukowanej dietą, ale występuje również w innym modelu hipertriglicerydemii, myszy ob / ob. CA obniża poziomy TG w wątrobie. Podawanie CA myszom KK-Ay przez 3 tygodnie również zmieniło morfologię wątroby. Wątróbki karmionych karmą myszy KK-Ay mają bladą barwę, co sugeruje zwiększone przechowywanie lipidów. Wątróbki zwierząt leczonych CA były mniej blade i miały bardziej normalny czerwonawy wygląd (Figura 2A). Ten wpływ kwasów żółciowych na hepatosteatozę był bardziej wyraźny u myszy karmionych wysokotłuszczowymi dietami, które wykazały imponujący powrót do normalnej morfologii. Skrawki wątroby i witaminy H & E z wątróbką zwierząt na diecie wysokotłuszczowej z CA wykazały znacznie niższe poziomy nie wybarwionych wtrąceń (Figura 2A). Barwienie tych skrawków wątroby za pomocą Oil Red O (Sigma-Aldrich) wykazało, że zwierzęta traktowane CA gromadziły mniej obojętne lipidy, efekt spójny zarówno pod względem wyglądu morfologicznego, jak i barwienia H & E (Figura 2A). Zgodnie z wyglądem morfologicznym, wątroby zwierząt leczonych CA zawierały znacznie mniejsze ilości TG u zwierząt na karmę dla zwierząt lub dietę wysokotłuszczową (Figura 2B). W przeciwieństwie do tego, podawanie CA zwiększało stężenie cholesterolu w wątrobie, szczególnie u zwierząt karmionych wysokotłuszczową dietą (Figura 2C). Figura 2CA obniża wątrobowe TG u myszy KK-Ay. (A) Morfologia wątroby, skrawki wątroby barwione H & E (HE) i sekcje wątrobowe Omedained Oil (OR) u zwierząt traktowanych wskazanymi dietami przez 3 tygodnie. Po uśmierceniu myszy miały 9 tygodni. (B) Zawartość wątroby TG i (C) cholesterolu po 3 tygodniach dla różnych diet (wiek 9 tygodni, n = 5). (D) Wydzielanie VLDL in vivo z wątroby myszy na różnych dietach (wiek 7 tygodni, n = 4) lub po traktowaniu GW4064 (wiek 12 tygodni, n = 4). C, dieta kontrolna; C + CA, dieta kontrolna z CA; HF, dieta bogata w tłuszcze; HF + CA, dieta wysokotłuszczowa z CA. Aby ocenić, czy spadek zawartości TG w wątrobie jest związany ze spadkiem eksportu, mierzyliśmy produkcję VLDL u myszy KK-Ay po tygodniu karmienia CA. Karmienie CA znacznie zmniejszyło produkcję VLDL w wątrobie zarówno na karmie dla dzieci, jak i na diecie wysokotłuszczowej (wykres 2D). W podobnym eksperymencie podawanie GW4064 przez tydzień również znacząco obniżało wydzielanie VLDL u myszy KK-Ay (Figura 2D), ponownie sugerując, że ten efekt jest pośredniczony przez FXR. CA zmniejsza ekspresję SREBP-1c i innych genów lipogennych. Aby lepiej zrozumieć mechanizm molekularny leżący u podstaw działania obniżającego TG kwasów żółciowych, wykorzystaliśmy ilościowy RT-PCR do pomiaru poziomów wątrobowego mRNA kilku ważnych białek zaangażowanych w homeostazę lipidów u myszy KK-Ay i C57BL / 6J po i 7 dniach od Suplementacja CA diety chow (Tabela 1). Nie zaobserwowano większych zmian w ekspresji kilku czynników transkrypcyjnych związanych z lipidami wątroby i homeostazą kwasu żółciowego, takich jak LXRa, LRH-1 (NR5A2), FXR i SREBP-2. Ekspresja receptora LDL (LDL-R) i genów biorących udział w biosyntezie cholesterolu miała tendencję do zmniejszania się, podczas gdy geny zaangażowane w kodowanie białek transportujących cholesterol (ABCA1 i ABCG5) były nieznacznie zwiększone, chociaż te różnice nigdy nie osiągnęły istotności statystycznej. Ekspresja genów kodujących enzymy biorące udział w biosyntezie kwasów tłuszczowych i TG, takich jak AceCS, ME i SCD-1, została znacznie zmniejszona przez karmienie CA. Ta redukcja jest najsilniejsza po dniu leczenia i jest nieco łagodzona po 7 dniach leczenia. Aby zweryfikować, czy wzrost ilości utlenionych kwasów tłuszczowych przyczynił się do obniżenia TG w naszych badaniach, zmierzyliśmy poziomy ekspresji wątrobowej palmitoilotransferazy I karnitynowej wątroby (CPT-I), dehydrogenazy acylo-CoA o średnim łańcuchu (MCAD), i długołańcuchowa dehydrogenaza acylo-CoA (LCAD)
[przypisy: bytovia hpu, makijaz permanentny cena, chusteczki antybakteryjne ]
[patrz też: kamil juraszek, laboratorium pruszcz gdański, barszcz czerwony magdy gessler ]
[więcej w: kamil juraszek, laboratorium pruszcz gdański, barszcz czerwony magdy gessler ]