Kwasy żółciowe obniżają poziom trójglicerydów poprzez szlak obejmujący FXR, SHP i SREBP-1c ad 7

Tłumienie obniżenia poziomu CYP7A1 u myszy po podaniu agonisty FXR wyraźnie kontrastują z wcześniejszymi badaniami. Jest to prawdopodobnie odzwierciedlenie różnic w podejściu eksperymentalnym (1 dzień w porównaniu z 7 dni i 0,5% CA w porównaniu z 1% terapii CA), które faworyzowały aktywację wtórnych ścieżek regulacyjnych we wcześniejszych badaniach (23). Dane te dodatkowo potwierdzają, że SHP odgrywa zasadniczą rolę w pośredniczonej regulacji ekspresji SREBP-1c u myszy traktowanych kwasami żółciowymi. Figura 5SHP jest niezbędna do obniżenia poziomu lipogenezy za pośrednictwem kwasów żółciowych. (A) Myszy SHP _ / _ i SHP + / + karmiono dietą zawierającą 0,5% CA lub otrzymywano GW4064 przez zgłębnik doustny, a poziomy TG w surowicy mierzono po 0, 3 i 7 dniach (wiek 9 tygodni, n = 5). (B) W dwóch osobnych doświadczeniach myszy otrzymały CA lub GW4064, jak opisano powyżej i zostały uśmiercone po dniu. Poziomy ekspresji SREBP-1c, CYP7A1, ME i ANGPTL3 w wątrobie określono za pomocą ilościowego RT-PCR (wiek 9 tygodni, n = 5). LXR jest niezbędny do obniżania TG za pośrednictwem SHP. Aby określić, czy LXR ma zasadnicze znaczenie w obniżaniu TG kwasów żółciowych, użyliśmy LXR. / LXR. myszy z podwójną nokautem (LXR. / /.). Wild-type i LXR. / /. myszy karmiono dietą zawierającą 0,5% CA przez 3 dni, po czym mierzono TG surowicy (Figura 6A) i ekspresję genu wątrobowego SREBP-1c, ME, CYP7A1 i SHP (Figura 6B). W wyniku utraty transaktywacji LXR w LXR. / /. u myszy, podstawowy poziom ekspresji genów docelowych LXR (SREBP-1c i CYP7A1) i SREBP-1c (ME) jest znacznie zmniejszony, powodując obniżenie poziomu podstawowego TG w surowicy (Figura 6, A i B). U zwierząt dzikich leczenie CA zmniejszało stężenie TG w surowicy po zmniejszeniu ekspresji SREBP-1c i ME. Zmniejszenie TG w surowicy, SREBP-1c i ME nie jest obserwowane w LXR. / /. myszy (Figura 6, A i B). Chociaż mniej wyraźny w LXR. / /. myszy, SHP indukowano istotnie zarówno w typie dzikim, jak i LXR2 / /. Zwierząt. Te eksperymenty pokazują, że LXR jest niezbędny do obniżania TG za pośrednictwem SHP in vivo. Rycina 6LXR jest niezbędna do obniżania TG za pośrednictwem SHP. (A) TG w surowicy u myszy dzikiego typu i LXRy / A / _ po leczeniu 0,5% CA (wiek 10-14 tygodni, n = 6). (B) Hepatyczne poziomy ekspresji SREBP-1c, CYP7A1, ME i SHP u myszy dzikiego typu i LXRy / A / _ po leczeniu CA jak określono za pomocą ilościowego RT-PCR. oznacza P = 0,09 (n = 6). (C) Kaskada regulacyjna FXR-SHP-SREBP-1c. Schematyczne przedstawienie proponowanej roli SHP w pośredniczeniu w działaniu agonistów FXR na ekspresję i lipogenezę SREBP-1c. Dyskusja Zbadaliśmy wpływ kwasów żółciowych na homeostazę TG i potwierdziliśmy, że kwasy żółciowe mają korzystny wpływ na hipertrójglicerydemię (12, 15, 16, 37). Do tych badań wykorzystaliśmy myszy KK-Ay, model dla otyłości i cukrzycy typu 2. W normalnej diecie myszy te mają umiarkowanie podwyższone TG w surowicy, które wzrastają dalej po karmieniu wysokotłuszczowym. To sprawia, że myszy KK-Ay są pierwszym modelem myszy dla indukowanej dietą hiperlipoproteinemii typu IIb i typu IV. Podawanie CA myszom KK-Ay zmniejszało stężenie TG w surowicy i wątrobie oraz wydzielanie VLDL u myszy karmionych karmą dla zwierząt lub dietą wysokotłuszczową. Efekt obniżania TG był również obecny u myszy ob / ob, inny model otyłości, insulinooporności i hipertriglicerydemii. Wyniki te są zgodne z wcześniejszymi badaniami wskazującymi na wzajemną zależność między pulą kwasu żółciowego i produkcją TG. Na przykład doniesiono, że żywice wiążące kwasy żółciowe indukują wytwarzanie TG VLDL (12. 14). Faktycznie, zwiększone poziomy TG są często niepożądanym efektem ubocznym stosowania tych żywic do leczenia zaburzeń lipidowych. Ponadto ostatnio zgłaszano zwiększenie stężenia TG u pacjentów z niedoborem CYP7A1 (22). Podczas gdy myszy z ukierunkowanym zakłóceniem CYP7A1 nie mają widocznej hipertriglicerydemii (38), myszy z nokautem CYP27, którym brakuje innego genu uczestniczącego w konwersji cholesterolu do kwasów żółciowych, mają hipertriglicerydemię (39). Co ciekawe, to zwiększenie TG można złagodzić przez dodanie kwasów żółciowych w diecie myszy z nokautem CYP27 (39). Ponadto, w porównaniu z normalnymi osobnikami, pacjenci z hipertriglicerydemią mają obniżony poziom transportera kwasu żółciowego sodowego w jelicie krętym, co powoduje upośledzony krążenie wątrobowokomórkowe kwasów żółciowych (40). Wreszcie dodanie kwasów żółciowych do hodowanych szczurów i ludzkich hepatocytów zmniejszyło wydzielanie VLDL (41. 43), co podkreśla kluczową rolę wątroby w tym procesie. Oprócz obniżenia TG w surowicy, CA również obniżyło poziom cholesterolu HDL w surowicy w naszym badaniu
[patrz też: narodowy fundusz zdrowia sanatorium, makijaz permanentny cena, największa wagina na świecie ]
[podobne: poradnia rodzinna zdrowie, chusteczki antybakteryjne, błonnik witalny opinie lekarzy ]
[więcej w: poradnia rodzinna zdrowie, chusteczki antybakteryjne, błonnik witalny opinie lekarzy ]