Hepatic Niemann-Pick C1 Jak 1 reguluje stężenie cholesterolu w żółci i jest celem ezetymibu ad 7

Jako transporter wierzchołkowy do wychwytu cholesterolu, NPC1L1 jest dobrym kandydatem do tego mechanizmu. Jednak inną możliwością jest to, że ekspresja NPC1L1 w wątrobie L1-Tg rozdziela cholesterol z puli, która jest normalnie dostarczana do ABCG5 / ABCG8 dla wydzielania z żółcią. Dodatkowo, NPC1L1 może zakłócać aktywność transportującą cholesterol ABCG5 / ABCG8 bez wpływu na poziomy białka ABCG5 / ABCG8 (Figura 3C). Konieczne są dalsze badania, aby odpowiedzieć na te pytania. Zwiększona ilość cholesterolu stwierdzona w HDL o prawidłowej wielkości i HDL o dużej zawartości apoE może być wynikiem cholesterolu, który NPC1L1 zatrzymuje w wątrobie, stymulując tworzenie HDL zależnej od ABCA1. Zgodnie z tym poziom białka ABCA1 jest wyższy w wątrobie L1-Tg (Figura 5), a transgeniczne myszy specyficzne dla wątroby ABCA1 wykazują wzrost poziomu TC w osoczu i HDL o wysokiej zawartości apoE (34). Jednakże możliwe jest, że wątrobowa ekspresja NPC1L1 zaburza klirens bogatego w apoE cholesterolu HDL przez wątrobę. Bogate w ApoE HDL kumuluje się u myszy z niedoborem SR-BI, z powodu niezdolności wątroby do skutecznego usuwania cholesterolu HDL z krążenia (32, 33). Jednakże, nasze stwierdzenie prawidłowej ekspresji SR-BI (Figura 5) sugeruje, że ten receptor HDL może nie odgrywać kluczowej roli w gromadzeniu bogatych w apoE HDL u myszy L1-Tg. Intrygujące, cząsteczki HDL bogate w apoE nagromadzone u myszy L1-Tg wzbogacono w FC, który jest bardzo podobny do indukowanego cholesterolem HDLc apoE, który występuje u świń i psów karmionych cholesterolem (35, 36). Stwierdzono, że ApoE HDLc jest funkcjonalnie podobny do LDL, z dużo większym powinowactwem wiązania do LDLR (37, 38). Stwierdzono, że psie apoE HDLc zostało szybko usunięte z osocza szczurów i psów i prawie ilościowo odzyskane w wątrobie w ciągu kilku minut po wstrzyknięciu (39,40). Jego właściwości wychwytu kinetycznego są prawie identyczne jak szczątkowe szczątki chylomikronowe (36). Poznanie kinetyki in vivo i powinowactwa wiązania LDLR bogatych w apoE HDL z myszy L1-Tg będzie pouczające w przyszłości. Bliskie odtworzenie stężeń cholesterolu w osoczu i żółci u myszy L1-Tg leczonych ezetymibem wykazało, że ilość białka NPC1L1 z ekspresją transgenu w wątrobie L1-Tg była na poziomie hamującym farmakologicznie. Wskazuje również, że ezetymib może blokować funkcję NPC1L1 nie tylko w enterocytach, ale również w hepatocytach. Stężenie cholesterolu pęcherzyka żółciowego wzrosło 2- do 4-krotnie u psów leczonych ezetymibem (41), co może być wynikiem zahamowania wątrobowego NPC1L1 przez ezetymib. Co ciekawe, wykryliśmy białko wielkości NPC1L1 w 50 .g homogenatów wątroby psa, które specyficznie odtworzyły immunologię z 69B króliczą surowicą anty-ludzką NPC1L1, ale nie surowicą preimmunizacyjną z tego samego królika (danych nie pokazano), co sugeruje, że pies wątroba może wyrażać NPC1L1. Jeśli NPC1L1 w ludzkiej wątrobie rzeczywiście ułatwia wychwyt zwrotny cholesterolu z kanalikowej żółci, ezetymib może hamować tę funkcję wątrobowego NPC1L1. To działanie ezetymibu może pozwolić na wydalanie większej ilości żółciowego cholesterolu z wątroby, stymulując w ten sposób końcowy etap w szlaku transportu zwrotnego cholesterolu. Z drugiej strony, ponieważ zwiększenie wydzielania cholesterolu w żółci może powodować tworzenie kamieni żółciowych, należy ocenić zastosowanie ezetymibu u osób predysponowanych do choroby kamieni żółciowych. Alternatywnie hamowanie ezetymibu wątrobowego NPC1L1 może nie zwiększać tworzenia się kamieni żółciowych, ponieważ lek blokuje jednocześnie wchłanianie cholesterolu w wątrobie i jelicie w jelicie cienkim, zmniejszając poziom cholesterolu w wydzielinie żółciowej. Funkcją wątroby NPC1L1 może być ochrona organizmu przed nadmierną utratą cholesterolu z żółcią. Alternatywnie, NPC1L1 może ulegać ekspresji na błonie kanałowej, aby dokładniej regulować zawartość cholesterolu błonowego w obliczu wydzielania wątrobowego cholesterolu w wątrobie do żółci. Obecność zarówno mechanizmów wypływu jak i importu na tej samej membranie jest przykładem podwójnego lub push-pull mechanizmu dynamicznej regulacji i umożliwia bardziej precyzyjną regulację zawartości cholesterolu błonowego przy niższym wewnętrznym szumie (42). Pojawiają się dowody na to, że zawartość cholesterolu błonowego jest kluczowym czynnikiem oporności błony kanałowej na cytotoksyczne działanie soli żółciowych (43). Kilka linii dowodów sugeruje, że sfingomielina i cholesterol są głównymi składnikami zewnętrznej ulotki błony kanałowej, gdzie sprzyjałyby tworzeniu sztywnego. Uporządkowanego płynu. faza. W przeciwieństwie do bardziej płynnych błon ciekłokrystalicznych, sztywny cholesterol i membrana bogata w sfingomielinę byłaby stosunkowo odporna na detergentowe działanie milimolarnych stężeń BA w przestrzeni kanałowej
[podobne: porozumienie rodzicielskie wzór, jak radzić sobie po rozstaniu, kamil juraszek ]
[przypisy: jak radzić sobie po rozstaniu, bytovia hpu, bytovia hpu pl ]
[przypisy: jak radzić sobie po rozstaniu, bytovia hpu, bytovia hpu pl ]